Type 3C protease inhibitor clinical candidate, S-217622, ​​as a treatment for SARS-CoV-2

In a recent study published on bioRxiv* preprint server, a team of researchers has discovered S-217622, ​​a non-covalent severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 3C-like protease (3CLpro) non-covalent inhibitor clinical candidate, for the treatment for coronavirus disease 2019 (COVID-19[FEMININE)

À ce jour, plus de 364 millions de cas confirmés de COVID-19 ont été signalés dans le monde, dont 5,6 millions de décès. Le manque d’options thérapeutiques pour traiter les infections au COVID-19 et les hospitalisations associées nécessite le développement d’options de traitement par voie orale du COVID-19, en particulier pour les patients non hospitalisés afin de minimiser la gravité de la maladie.

Les médicaments candidats potentiels pour le traitement de la COVID-19 comprennent des inhibiteurs à petites molécules non covalents et non peptidiques qui nécessitent une optimisation supplémentaire pour obtenir un profil pharmacocinétique (PK) approprié et une puissance contre le SRAS-CoV-2.

À propos de l’étude

La présente étude a décrit la découverte du premier inhibiteur non peptidique et non covalent du SRAS-CoV-2 3Clpro, S-217622, ​​en tant que candidat clinique pour le traitement du COVID-19, ainsi que sa caractérisation préclinique.

L’étude a utilisé une stratégie de conception de médicaments basée sur la structure (SBDD) qui comprenait un criblage virtuel basé sur l’amarrage moléculaire et un criblage biologique effectué avec un laboratoire interne.

bibliothèque composée. Les interactions entre les inhibiteurs connus ont été utilisées comme base pour étudier les pharmacophores dans le site de liaison du 3Clpro. Les composés de la bibliothèque interne ont été ancrés, suivis de l’application du filtre pharmacophore sur chaque pose d’amarrage.

L’évaluation des 300 composés les mieux notés a été réalisée par spectrométrie de masse à l’aide de dosages enzymatiques. L’un de ces composés, le composé 1, était d’une importance notable en raison de son profil PK favorable. Plusieurs paramètres du composé 1 ont été optimisés pour développer le candidat clinique S-217622. Les effets cytopathiques du S-217622 sur les cellules VeroE6/transmembrane sérine protéase 2 (TMPRSS2) ont évalué la capacité antivirale du candidat clinique.

L’antiviral efficacité de S-217622 a été mesuré in vivo chez des souris infectées par la souche SARS-CoV-2 Gamma. Les interactions entre le domaine de liaison au récepteur (RBD) du protéine de pointe dans la souche Gamma et l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) ont été favorisés par les mutations dans le RBD.

Résultats

Les résultats de l’étude ont montré que le composé 1 avait in vitro stabilités métaboliques de 97 % et 71 %, respectivement, lorsqu’elles sont mesurées après 30 minutes d’incubation dans des microsomes humains et de rat. Une clairance de 7,3 mL/min/mg et une biodisponibilité orale de 111 % (F) ont été observées dans l’étude pharmacocinétique in vivo menée chez le rat. Lors de la résolution de la structure complexe aux rayons X du composé 1 avec 3CLpro, le mode de liaison du composé 1 s’est avéré être similaire à celui de la protéase.

Par rapport au composé 1, le S-217622 a présenté une augmentation de 90 fois de l’activité inhibitrice enzymatique tout en conservant son profil de métabolisme et de pharmacocinétique des médicaments (DMPK). S-217622 a également affiché une activité biochimique avec un IC⁵⁰ valeur de 0,013 μM et activité antivirale avec une CE⁵⁰ valeur de 0,37 μM. De plus, des profils de DMPK liés à la dose orale comme une stabilité métabolique élevée de 96 % et 88 % dans les microsomes humains et de rat, respectivement, une absorption orale élevée de 97 % et un faible taux de clairance de 1,70 mL/min/mg chez le rat ont été observés.

Le S-217622 présentait également des valeurs notables de DMPK chez les chiens et les singes par rapport aux rats, avec de longues demi-vies (t_1/2) d’environ 30 heures et 10 heures chez le chien et le singe, respectivement, avec une faible clairance. Le candidat-médicament a également présenté une biodisponibilité orale élevée chez tous les animaux testés, indiquant un potentiel significatif en tant qu’option de traitement une fois par jour pour le COVID-19, sans nécessiter de rappel PK comme le ritonavir. Il a également montré une large gamme de convivialité contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées.

L’activité antivirale du S-217622 contre le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 était similaire, en particulier au site où l’homologie de 3CLpro était bien conservée. Le S-217622 a également présenté une puissante capacité antivirale contre le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), le coronavirus humain OC43 (HCoV-OC43) et le coronavirus humain 229E (HCoV-229E). S-217622 n’a montré aucun effet inhibiteur contre les protéases de la cellule hôte, telles que cathepsine B/D/G/L, caspase-2, chymotrypsine et thrombine jusqu’à 100 μM, indiquant sa haute spécificité pour les protéases de coronavirus.

Conclusion

Les résultats de l’étude actuelle ont montré comment la stratégie SBDD pour un encore la recherche d’inhibiteurs non peptidiques de 3CLpro pour trouver une thérapie orale pour le COVID-19 a conduit au candidat clinique S-217622. L’optimisation de la structure basée sur la stratégie SBDD a permis une activité clinique 600 fois meilleure avec un bon profil DMPK obtenu dans S-217622. Ce candidat-médicament avait un profil préclinique favorable en tant que médicament thérapeutique oral pour le traitement du COVID-19.

Les importantes activités antivirales du S-217622, in vivo longue t_1/2 chez le chien et le singe, une excellente biodisponibilité orale et une efficacité remarquable dans un in vivo modèle de souris infectée par le SRAS-CoV-2, ont suscité des essais cliniques sur le S-217622. Ce candidat thérapeutique a également présenté une activité antivirale significative contre un large éventail de variants de coronavirus, indiquant son potentiel en tant qu’agent thérapeutique dans les futures pandémies induites par le coronavirus.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.