Un neurologue répond aux questions que les patients pourraient avoir sur le nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer Lecanemab

Aucun médicament avec des preuves statistiques cohérentes issues d’essais cliniques n’avait jamais été trouvé pour ralentir l’évolution de la maladie d’Alzheimer avant que la Food and Drug Administration n’approuve ce mois-ci le lecanemab, qui élimine le cerveau de la protéine amyloïde toxique qui a été une cible principale pour développeurs de médicaments.

Lecanemab, commercialisé sous le nom de Leqembi par les sociétés Eisaï et Biogèneest pas un remède contre la maladie d’Alzheimer. Ses effets secondaires parfois graves, ses avantages modestes et son prix annuel de 26 500 $ (non encore couverts par Medicare) sont plus que suffisants pour faire réfléchir les patients et les médecins. Mais l’approbation de la FDA marque une étape importante pour un domaine qui a connu de nombreux échecs au fil des ans.

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce ou déficience cognitive légère constateront rapidement que le lecanemab n’est pas un médicament neurologique qui calme, stimule ou atténue la douleur. Cela ne fera pas en sorte qu’une personne recevant une perfusion toutes les deux semaines se sente plus intelligente. Leur mémoire ne s’améliorera pas soudainement. Le médicament ralentira légèrement la progression incessante de la maladie d’Alzheimer.

Les attentes des patients devront également être tempérées d’une autre manière. Lecanemab agit en éliminant une certaine forme d’amyloïde, mais l’élimination de l’amyloïde peut ne pas, à elle seule, suffire à tenir la maladie d’Alzheimer suffisamment à distance pour maintenir intacte la cognition. En plus de l’Iecanemab, les patients peuvent également avoir besoin de prendre des médicaments qui sont encore en développement et qui atténuent l’inflammation ou éliminent d’autres protéines aberrantes.

Samuel Gandy, un médecin de premier plan spécialisé dans la maladie d’Alzheimer et chercheur à l’École de médecine Icahn de Mount Sinai, a déjà commencé à répondre aux questions des patients sur le lecanemab. Gandy comprend les cibles moléculaires uniques du lecanemab : il travaille avec sa collègue Michelle Ehrlich, médecin et chercheuse à l’Icahn School of Medicine, sur faire des souris transgéniques pour en savoir plus sur les protéines liées à la maladie d’Alzheimer, la recherche fondamentale qui peut nous dire quelque chose sur le fonctionnement du médicament.

Scientifique Américain a parlé à Gandy de ce à quoi un patient prenant de l’Iecanemab pourrait s’attendre dans un cabinet médical et des recherches futures nécessaires pour faire de la maladie d’Alzheimer une maladie gérable.

[An edited transcript of the interview follows.]

En tant que chercheur et clinicien, comment décririez-vous les résultats de l’essai clinique sur le lecanemab à l’un de vos patients ?

L’essai montre que, sur une période de 18 mois, les patients recevant le médicament ont décliné à un rythme plus lent que ceux recevant un placebo, qui, dans ce cas, était une perfusion factice plutôt qu’une pilule de sucre. Le ralentissement du déclin était statistiquement significatif sur cinq points finaux prédéfinis différents (objectifs de l’essai). Cela ne garantit pas que le changement sera perceptible pour les patients dans leur vie quotidienne. Pour gérer les attentes, je rappelle aux patients que le bénéfice est un ralentissement du déclin et que les patients et les familles ne doivent pas s’attendre à voir une amélioration. Je poursuis en disant que, pour cette raison, ni le patient ni la famille ne remarqueront probablement aucun effet du médicament.

Y a-t-il eu des effets secondaires ?

Il y avait un gonflement du cerveau chez environ 15 pour cent des patients dans l’une des études cliniques. Et il y a des patients qui ont un facteur de risque génétique d’Alzheimer appelé APOE4 qui ont tendance à être moins sensibles au médicament qui sont également prédisposés à un plus grand risque d’effets secondaires.

Le gonflement du cerveau peut généralement, mais pas toujours, être détecté sur des scintigraphies cérébrales avant l’apparition de tout symptôme. Chez certains patients, ce gonflement peut également inclure une petite quantité de saignement qui ne pose généralement aucun problème. Il y a des inquiétudes concernant trois patients qui recevaient du lécanemab qui ont eu une hémorragie cérébrale majeure et sont décédés. Au moins deux de ces patients prenaient une certaine forme d’anticoagulant, et les anticoagulants peuvent provoquer des saignements même en l’absence de lécanemab. Lorsque j’évalue des patients pour le lecanemab, je mentionne ces effets secondaires, mais je précise que nous ne pouvons pas être sûrs du rôle que le lecanemab a joué dans le saignement. C’est une information ambiguë, certes, mais c’est là où en est la situation aujourd’hui.

Le gonflement et le saignement du cerveau vont-ils limiter la population de patients qui pourront recevoir le médicament ?

Oui, mon estimation est qu’environ 20% de la population de patients atteints de MCI (trouble cognitif léger) peuvent être éligibles pour ce médicament. Les patients qui ont des antécédents d’AVC ou qui prennent des anticoagulants seront avertis que leur risque d’avoir des effets secondaires est plus élevé que ceux qui n’ont pas eu d’AVC et qui ne prennent pas d’anticoagulants.

Que fait le médicament ?

La particularité de ce médicament est qu’il cible non seulement les plaques amyloïdes qui sont une caractéristique de la maladie d’Alzheimer, mais également des amas d’amyloïde, appelés oligomères, qui flottent à l’intérieur et entre les cellules cérébrales, ainsi que des protofibrilles qui partagent les propriétés des oligomères et des plaques. . Nous pensons que certains oligomères peuvent se former dans ou autour des plaques. Parce que les oligomères sont invisibles sur les scintigraphies cérébrales amyloïdes, nous ne pouvons pas encore être sûrs quand nous nous en sommes débarrassés. Ceci est important car les oligomères sont encore plus toxiques pour les cellules cérébrales que les plaques.

Pendant longtemps, il y a eu rapport après rapport d’échecs médicamenteux contre la maladie d’Alzheimer. Quelle est l’importance de cette approbation de médicament?

Il s’agit du premier médicament ciblant l’amyloïde qui présente un bénéfice statistiquement significatif pour les patients. Cela fournit des preuves solides que l’amyloïde fait partie de l’histoire, mais il est également clair que l’amyloïde n’est pas toute l’histoire. Il existe d’autres facteurs qui contribuent au déclin chez les patients atteints d’Alzheimer impliquant l’inflammation et les enchevêtrements d’agrégats d’une autre protéine, appelée tau, qui s’accumulent à l’intérieur de la cellule. Et de nombreux experts pensent qu’un cocktail de médicaments sera nécessaire pour avoir un effet plus robuste. Par “plus robuste”, j’entends “arrêter complètement le déclin”. Cela vaut la peine d’être noté car nous sommes maintenant capables de détecter la présence de la pathologie d’Alzheimer avant qu’il n’y ait le moindre symptôme. Si nous pouvions arrêter la progression de la pathologie dans ce groupe d’individus, nous pourrions empêcher le début du déclin. Mais nous n’en sommes pas encore là.

Compte tenu de ce que vous avez dit au sujet de l’impact immédiat limité du médicament et des effets secondaires, pensez-vous qu’il fera une grande différence dans le traitement de vos patients ?

Les résultats de l’étude montrent que, au fil du temps, la différence entre la progression de la maladie chez une personne prenant un placebo et chez une personne prenant du lécanemab s’agrandit. Les avantages peuvent devenir plus grands plus une personne prend le médicament. Ce n’est pas nécessairement parce que le médicament fonctionne mieux, mais peut-être parce que de nombreux patients non traités continuent de décliner, de sorte que la différence entre le médicament et le placebo est plus grande.

Un scepticisme croissant est apparu ces dernières années en raison des nombreuses déceptions des essais de médicaments liés à l’amyloïde en tant que contributeur clé à la maladie d’Alzheimer. Quelles sont alors les implications de ce procès ?

L’essai lecanemab implique la molécule amyloïde dans la progression ou l’initiation de la maladie. Je pense que la polémique dans le domaine est compréhensible car il y a tellement de molécules et de cellules impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Même les chercheurs qui travaillent uniquement sur l’amyloïde reconnaissent que l’amyloïde n’est pas tout. L’ampleur de l’effet sur le déclin cognitif produit par le lecanemab est assez faible, mais je pense que la combinaison de thérapies anti-amyloïdes avec d’autres approches peut donner des effets plus robustes. J’ai déjà mentionné que nous voudrions peut-être commencer certaines interventions avant qu’il n’y ait le moindre symptôme. Si cette approche s’avère efficace, ce serait en effet très “robuste”.

En raison des échecs récents des médicaments ciblant les plaques, le lecanemab pourrait-il être un test pour savoir si les futurs médicaments devraient plutôt cibler les oligomères ?

Ce que cet essai montre, c’est qu’il peut être préférable de cibler à la fois les oligomères et les plaques. Mais il vaudra également la peine de continuer à essayer de développer un test sanguin, un test de liquide céphalo-rachidien ou un scanner cérébral qui mesurera les oligomères, qui sont actuellement indétectables chez les patients vivants.

Vous avez mentionné tout à l’heure la nécessité d’un cocktail de médicaments. Qu’est-ce qui pourrait y entrer?

Je pense que les deux premiers ingrédients seraient un médicament anti-amyloïde comme le lecanemab et une molécule anti-inflammatoire qui cible la microglie, les cellules inflammatoires du cerveau. Lorsque l’amyloïde commence à s’accumuler, cette accumulation déclenche l’activation de ces microglies, les cellules de nettoyage des déchets dans le cerveau. Ceci est à la fois bon et mauvais. La microglie essaie d’ingérer l’amyloïde et de s’en débarrasser, mais une fois qu’elle est activée, des dizaines de molécules microgliales provoquent une inflammation qui endommage les cellules nerveuses et les synapses et aggrave vraiment le problème. Beaucoup de gens savent que l’inflammation est la cause de la douleur de l’arthrite, mais l’inflammation contribue également aux lésions cérébrales dans la maladie d’Alzheimer.

Le tau et les enchevêtrements qu’il crée seraient-ils une autre cible ?

Je pense qu’une fois que nous verrons à quoi ressemble la combinaison anti-amyloïde-anti-inflammatoire, nous saurons s’il faut cibler les enchevêtrements qui affectent également le fonctionnement des neurones. Les anticorps anti-enchevêtrement qui ont été testés jusqu’à présent n’ont pas semblé très prometteurs.

Combien de temps pensez-vous qu’il faudra avant que les patients ne voient ces cocktails ?

Les tout premiers essais cliniques de les modulateurs de l’inflammation dans la microglie ne font que commencer. Aucun d’entre eux n’a encore donné de résultats, donc c’est vraiment impossible à prévoir. Nous ne savons pas quelle cible dans le processus inflammatoire nous voulons viser. Nous ne savons pas si nous voulons l’augmenter ou la diminuer ni quelle phase de la maladie nous voulons traiter. Il existe environ 100 gènes associés à la maladie d’Alzheimer, et nombre d’entre eux sont présents à leurs niveaux les plus élevés dans la microglie.

Pensez-vous que le lecanemab en lui-même peut être encore optimisé ?

Il existe des preuves que les personnes qui ne présentent aucun symptôme d’Alzheimer présentent des changements chimiques détectables dans leur liquide céphalo-rachidien ou leur sang qui prédisent que la pathologie d’Alzheimer a commencé. Il pourrait être possible de traiter ces personnes avec des médicaments comme le lecanemab ou d’autres et qu’ils ne développent jamais aucun symptôme. Comme je l’ai déjà dit, c’est ce que nous visons; ce n’est pas où nous en sommes maintenant.

Pensez-vous qu’un médicament efficace pour les personnes aux stades avancés de la maladie d’Alzheimer serait possible ?

Le problème est que les patients atteints de démence à un stade avancé ont perdu tant de neurones et de synapses, et nous n’avons aucun moyen de commencer à les reconstruire. Il existe des médicaments qui stimulent la naissance de nouveaux neurones. Mais les nouveaux neurones doivent naître au bon endroit dans le cerveau et parler à d’autres neurones spécifiques pour être efficaces. Il existe des médicaments expérimentaux, dont l’un sur lequel travaille notre laboratoire, qui stimulent la neurogenèse dans l’hippocampe, le centre de la mémoire du cerveau. Nous pouvons empêcher le déclin de la mémoire des souris qui n’ont que des oligomères, des souris qui ont des plaques ou des souris qui ont des enchevêtrements. La complexité de la pathologie rend l’approche de la neurogenèse particulièrement attractive. Environ la moitié des patients atteints de démence ont plusieurs types de pathologies, et il est difficile d’imaginer que le ciblage d’une seule protéine sera idéal pour eux. Cela ne veut pas dire que nous ne devrions pas essayer; c’est juste que je suis sceptique sur le fait que cibler une seule molécule sera suffisant.

Selon vous, quelle est l’importance globale du lecanemab pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, compte tenu des progrès laborieux du domaine ?

Je pense que cela signifie qu’au moins une partie de notre compréhension de la maladie est correcte. Et maintenant, nous devons nous concentrer sur d’autres objectifs et optimiser [the drug’s] avantages. La science derrière le développement du lecanemab suggère que nous devrions cibler à la fois les plaques et les oligomères. La situation dans la maladie d’Alzheimer est maintenant similaire à celle où l’oncologie était dans les années 1960 et 1970, avec des médicaments qui produisaient petits effets. Des recherches plus poussées ont permis d’améliorer leurs avantages grâce à plusieurs générations d’optimisation. Certains médicaments contre le cancer ont maintenant remporté des succès majeurs.