Comprendre la démence frontotemporale, principale cause de démence chez les personnes de moins de 60 ans

La famille de Bruce Willis a récemment annoncé que l’acteur de 67 ans avait reçu un diagnostic de maladie neurodégénérative progressive appelée démence frontotemporale (FTD). La sombre nouvelle a contribué à expliquer la façon dont son état a changé depuis qu’il à la retraite il y a un an à cause de l’aphasie, un trouble impliquant des problèmes de compréhension orale et orale qui peut survenir lorsqu’une maladie ou une blessure endommage certaines régions du cerveau.

“Malheureusement, les problèmes de communication ne sont qu’un symptôme de la maladie à laquelle Bruce est confronté”, a déclaré sa famille dans un déclaration publique publiée en février. “Bien que cela soit douloureux, c’est un soulagement d’avoir enfin un diagnostic clair.”

La semaine dernière, l’épouse de Willis, Emma Heming Willis, a décrit comment la famille est apprendre à naviguer dans les soins de la démence. Parce qu’il n’y a pas de remède pour la DFT, un diagnostic clair – et apprendre à faire face à la progression inévitable du trouble – est fondamentalement la principale bouée de sauvetage avec laquelle les proches et les soignants des personnes atteintes de DFT doivent travailler. Les scientifiques étudient les personnes actuellement atteintes de DFT et celles à risque de développer la maladie afin de mieux comprendre ce qui se passe dans le cerveau. Plusieurs médicaments font actuellement l’objet d’essais cliniques.

Bien que moins répandue dans l’ensemble que certaines autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, la DFT est la forme de démence la plus courante chez les personnes de moins de 60 ans. Elle a tendance à frapper plus tôt que les autres démences : la maladie d’Alzheimer apparaît généralement au milieu de la soixantaine ou plus tard, mais la DFT apparaît généralement entre 40 et 60 ans. Elle affecte un estimé 60 000 personnes rien qu’aux États-Unis.

Le terme FTD fait référence à un groupe de troubles qui affectent les lobes frontaux et temporaux du cerveau, des régions associées à la personnalité, au comportement, au langage et à d’autres fonctions cérébrales de haut niveau. La maladie peut être dévastatrice pour les personnes atteintes de DFT et leurs conjoints, enfants ou petits-enfants, dit Elisabeth Doigt, neurologue et professeur à l’Université Western en Ontario. L’un des aspects les plus insidieux de FTD est la façon dont il peut soudainement sembler altérer la personnalité de quelqu’un.

“Physiquement, ils peuvent aller bien pendant un certain temps, c’est donc comme si les familles avaient presque un étranger vivant avec elles”, explique Finger. “Une fois que les familles reçoivent le diagnostic, cela aide, car souvent elles vivent avec cette aliénation depuis un certain temps, et maintenant au moins elles peuvent comprendre qu’il s’agit d’une maladie du cerveau, et c’est hors du contrôle du patient.”

Quels sont les symptômes de la DFT ?

FTD a plusieurs variantes. Chacun est caractérisé par un ensemble de symptômes liés à l’endroit du cerveau où la maladie débute. La variante comportementale, qui est liée aux changements de les lobes frontaux et temporaux, est le plus courant. Il comprend des symptômes tels que l’apathie, l’émoussement émotionnel, l’impulsivité et des problèmes de prise de décision et de jugement.

Les variantes associées aux modifications des capacités linguistiques sont connues sous le nom d’aphasie progressive primaire et impliquent généralement les lobes frontaux et temporaux dominants (pour la plupart des gens, ceux-ci se trouvent du côté gauche du cerveau). Ces variantes se divisent en trois sous-types principaux : sémantique, non fluide et logopénique. Le sous-type sémantique conduit principalement à une perte de compréhension des mots. Le vocabulaire d’une personne affectée diminue avec le temps, ce qui rend de plus en plus difficile pour elle de lire, d’écrire et de comprendre les conversations. Les personnes avec le sous-type non fluent ont du mal à parler mais conservent le sens des mots. Aux premiers stades de ce sous-type, les personnes peuvent avoir des difficultés à prononcer des mots et à articuler leur discours. Aux stades avancés, ils peuvent cesser complètement de parler. Ceux qui ont la variante logopénique ont du mal à trouver les bons mots pendant la conversation. Au fur et à mesure que la maladie progresse, ces personnes peuvent avoir de la difficulté à comprendre des phrases complexes.

Les mouvements avec facultés affaiblies sont le symptôme le plus important des autres variantes. Cela se produit parfois lorsque FTD émerge à côté sclérose latérale amyotrophique (SLA)une maladie neurodégénérative qui entraîne une perte progressive des neurones impliqués dans le mouvement.

Toutes ces variantes se chevauchent dans une certaine mesure, dit Yolanda Pijnenburg, neurologue et professeur aux centres médicaux universitaires d’Amsterdam. “Les syndromes se distinguent le plus lorsqu’ils sont à leurs débuts”, dit-elle. “Mais quand ils sont plus avancés, ils commencent à se ressembler davantage.”

Identifier les causes

La DFT est généralement associée à la perte de neurones dans les lobes frontaux et temporaux du cerveau. Mais qu’est-ce qui cause cette perte ? Des examens post-mortem du cerveau de personnes atteintes de DFT ont révélé que la maladie est principalement liée à une accumulation anormale de deux protéines : tau et TDP-43, toutes deux sont également soupçonnés d’être impliqués dans la maladie d’Alzheimer. Les scientifiques ont découvert d’autres protéines qui pourraient être responsables de la FTD, mais les altérations de tau et de TDP-43 représentent plus de 90% des cas au totaldit Chiadi Onyikéneuropsychiatre à l’Université Johns Hopkins.

Des études suggèrent qu’une mutation génétique est la cause de la DFT dans environ un tiers des personnes touchées. Plus d’une douzaine de mutations sont liés à la maladie, et les plus courants semblent être dans des gènes spécifiques qui conduisent à des accumulations anormales de tau et de TDP-43.

Mais les scientifiques savent peu de choses sur les causes de la maladie chez les deux autres tiers des personnes touchées sans maladie héréditaire, celles qui ont une DFT dite sporadique. Le seul facteur de risque encore identifié est une histoire de commotion cérébrale ou de lésion cérébrale traumatique, dit Finger. Mais cela n’explique qu’une petite proportion du risque, ajoute-t-elle, car la majorité des personnes atteintes de DFT n’ont pas eu de telles lésions cérébrales – et la plupart des personnes qui en ont eu ne sont pas atteintes de DFT.

Connaître les signes

Il y a plusieurs défis en diagnostiquant FTD, selon Pijnenburg. Il faut actuellement une moyenne de 3,6 ans pour que les gens reçoivent un diagnostic précis de la maladie. La plupart des personnes atteintes de FTD, en particulier la variante comportementale, ne réalisent pas qu’un changement est en cours et recherchent rarement une aide médicale par elles-mêmes. Un autre problème est que ces changements de comportement peuvent avoir des explications alternatives telles que la dépression ou un autre problème de santé mentale. Surtout, dit Pijnenburg, il y a un manque relatif de sensibilisation du public à la maladie.

Un diagnostic définitif de FTD n’est possible que si les enquêteurs effectuent un examen cérébral post-mortem, ou si une personne est porteuse d’une mutation dite autosomique dominante, dans laquelle une seule copie d’un gène muté peut entraîner la maladie.

Mais il existe d’autres outils pour évaluer la FTD, notamment les évaluations neurologiques et psychiatriques, la neuroimagerie, le dépistage génétique et l’analyse des antécédents médicaux d’une personne. Les techniques de neuroimagerie telles que l’imagerie par résonance magnétique ou la tomographie par émission de positrons peuvent révéler des signes de dommages ou d’anomalies fonctionnelles dans le cerveau indiquant la FTD. Dépistage génétique peut identifier les mutations associées à la FTD dans le sous-ensemble de personnes atteintes de FTD qui les ont. Selon Pijnenburg, ces techniques peuvent déterminer avec précision quelque part entre 74 pour cent pour 93 pour cent des cas de DFT.

Des chercheurs du monde entier étudient actuellement des personnes porteuses de mutations génétiques liées à la DFT mais qui ne présentent aucun symptôme. Il s’agit d’une tentative de comprendre comment la maladie survient et d’aider potentiellement à développer des traitements, y compris des thérapies qui pourraient ralentir, arrêter ou même prévenir la maladie.

Au Canada et dans plusieurs pays européens, un consortium de recherche appelé le Initiative sur la démence génétique frontotemporale (GENFI) a mené une étude qui suit plus de 1 000 personnes atteintes de mutations génétiques liées à la DFT. Le groupe essaie de déterminer comment les changements précoces peuvent être détectés chez les personnes asymptomatiques qui ont été jugées à risque, explique le coordinateur de GENFI Jonathan Rohrer, neurologue à l’University College de Londres. Maintenant, 10 ans après le début de l’étude, Rohrer dit que les observations de comportement et de pathologie cérébrale jusqu’à présent indiquent que changements subtils dans la cognition et la structure du cerveau peuvent survenir des années avant l’apparition des symptômes.

GENÈVE ont uni leurs forces en 2019 avec des chercheurs basés aux États-Unis, en Australie et dans plusieurs pays d’Asie, d’Amérique du Sud et d’Afrique pour former l’Initiative de prévention de la démence frontotemporale (FPI), a déclaré Rohrer. Les équipes impliquées mettent en commun leurs données pour créer un registre international des participants à la recherche FTD qui peuvent être inscrits à des essais cliniques. Finalement, l’effort de recherche mondial prévoit de se préparer à des essais cliniques de traitements qui pourraient empêcher les gens de développer des symptômes de DFT.

Tester de nouveaux traitements

L’étude des personnes atteintes de formes génétiques de DFT a déjà conduit à une variété de traitements potentiels modificateurs de la maladie, et certains sont testés dans des essais cliniques. Il s’agit notamment d’un essai de phase 3 pour un traitement ciblant la progranuline, une protéine multifonctionnelle dont la diminution des niveaux de FTD conduit à une accumulation de TDP-43. Des essais sont également en cours pour des thérapies visant à restaurer ou à réduire l’activité des gènes mutés connus liés à la FTD.

Les scientifiques espèrent que si ces traitements fonctionnent, certains pourront également être utilisés pour aider les personnes atteintes de DFT sporadique. “En raison de la similitude de la pathologie moléculaire sous-jacente, il y a une idée croissante dans le domaine que les thérapies pour les formes génétiques peuvent être traduisibles en formes sporadiques”, dit Finger.

Mais Rohrer note qu’avant que cela ne se produise, les scientifiques doivent surmonter un autre obstacle majeur au traitement de la DFT sporadique : identifier des biomarqueurs, tels que ceux qui peuvent révéler les protéines tau ou TDP-43 dans le sang et le liquide céphalo-rachidien ou par imagerie, afin de déterminer quels processus pathologiques sont en jeu.

Pour l’instant, il existe des moyens de gérer et de traiter des symptômes spécifiques de FTD. Un aspect clé des soins actuels est l’éducation de la famille et des soignants. D’autres approches incluent interventions psychothérapeutiques et pharmaceutiques qui ciblent des symptômes comportementaux ou cognitifs spécifiques et des difficultés d’élocution. La kinésithérapie ou l’ergothérapie peuvent traiter les problèmes de langage et de mouvement, tandis que les changements de mode de vie ou environnement (comme limiter la conduite automobile ou l’utilisation de la carte de crédit, maintenir un environnement calme et fournir des routines structurées) peut aider à soulager les symptômes comportementaux. Onyike dit que les chercheurs commencent également à chercher des moyens d’aider à stimuler la fonction cérébrale, par exemple en combinant l’orthophonie avec la stimulation cérébrale chez les personnes aphasiques.

Bien qu’aucun traitement modificateur de la maladie ne soit encore disponible, les chercheurs trouvent que les progrès de la thérapeutique ces dernières années sont prometteurs. « Nous sommes optimistes et nous progressons », déclare Onyike. « Il y a dix ans, les essais cliniques portaient sur des médicaments pour atténuer les symptômes ou stimuler la cognition. Aujourd’hui, il s’agit d’arrêter la neurodégénérescence et de faire de la rééducation cérébrale.