Derniers développements dans la recherche COVID-19

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le COVID-19 a causé plus de 6 millions de décès au 16 décembre 2022.

Le COVID-19 reste un sujet de recherche préoccupant, il est donc urgent de développer des thérapeutiques efficaces. Alors que le COVID-19 continue d’évoluer, de nombreux vaccins existants deviennent moins efficaces pour contenir le virus.

Cet article partage certaines des études précliniques récentes mettant en évidence diverses méthodes efficaces pour se protéger contre le COVID-19.

Des protéines prometteuses pour traiter l’infection au COVID-19

Une thérapie courante pour traiter l’infection au COVID-19 a été l’utilisation d’anticorps monoclonaux (mAb). Cependant, la production de ces thérapies est généralement plus coûteuse que les médicaments à petites molécules, doit être injectée plutôt que prise par voie orale et est souvent difficile à dupliquer.¹.

Récemment, des chercheurs de la Texas A&M University School of Medicine, aux États-Unis, ont mis au point deux petites protéines ciblées synthétiques largement neutralisantes – FSR16m et FSR22 – qui pourraient être administrées en tant que spray nasal pour se protéger et traiter le COVID-19. Dans leur article publié en Nature Chimie Biologiel’équipe a découvert que les protéines présentent une neutralisation à large spectre des variantes du SRAS-CoV-2, y compris les souches Beta, Delta et Omicron.

Les protéines ont été modélisées sur la protéine de répétition d’ankyrine conçue (DARPin), un échafaudage synthétique inspiré d’une classe de protéines de liaison que l’on trouve couramment dans la nature. Les chercheurs ont créé deux molécules DARPin qui s’assemblent par groupes de trois et bloquent l’interaction entre la protéine primaire utilisée par le virus COVID-19 pour pénétrer dans les cellules et son partenaire sur les cellules hôtes, stoppant ainsi le virus dans son élan.

Lorsqu’elles sont livrées dans le nez de modèles animaux avec le virus responsable du COVID, les DARPins ont réduit la quantité de virus qui s’accumule dans les voies respiratoires jusqu’à 100 fois et ont considérablement réduit la progression de la maladie.

À l’aide d’une analyse par microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), les chercheurs ont pu attribuer la large efficacité des DARPins à leur conception technique, ce qui a permis aux DARPins d’imiter une interface clé sur le récepteur cellulaire nécessaire au virus pour pénétrer dans les cellules. .

En utilisant analyse par microscopie électronique cryogénique (cryo-EM)les chercheurs ont pu attribuer la large efficacité des DARPins à leur conception technique, ce qui a permis aux DARPins d’imiter une interface clé sur le récepteur cellulaire nécessaire au virus pour pénétrer dans les cellules.

“Cette étude offre la possibilité d’un spray nasal à la demande capable de lutter contre le COVID avant ou après l’exposition au virus”, a déclaré le Dr Zhilei Chen. La découverte de l’équipe offre une autre option thérapeutique potentiellement moins coûteuse pour ceux qui ne peuvent pas recevoir de vaccins traditionnels ou qui sont considérés comme à haut risque.

Récepteurs leurres à base d’ACE2 pour COVID-19

Alors que le COVID-19 continue de croître, médicaments anticorps existants pour traiter le virus perdent leur efficacité, car la protéine de pointe virale mute pour échapper à la cible des anticorps.

Des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute, aux États-Unis, ont mis au point un médicament qui neutralise puissamment le SRAS-CoV-2 et qui est tout aussi efficace contre la variante Omicron et toutes les autres variantes testées. Le médicament est conçu de telle manière que la sélection naturelle pour maintenir l’infectiosité du virus devrait également maintenir l’activité du médicament contre de futures variantes.

Le médicament expérimental, décrit dans Avancées scientifiques, n’est pas un anticorps, mais une molécule apparentée connue sous le nom de leurre du récepteur ACE2. Contrairement aux anticorps, le leurre ACE2 est beaucoup plus difficile à échapper pour le virus SARS-CoV-2, car les mutations du virus qui lui permettraient d’éviter le médicament réduiraient également la capacité du virus à infecter les cellules. Les scientifiques ont trouvé un moyen de faire en sorte que ce type de médicament neutralise les coronavirus plus puissamment chez les animaux infectés par le COVID-19, ce qui le rend plus sûr à administrer aux patients.

Les chercheurs ont identifié des caractéristiques qui rendent les leurres ACE2 particulièrement puissants et durables. Par exemple, ils ont découvert que lorsqu’ils incluaient un morceau de la protéine ACE2 appelée domaine de type collectrine, cela rendait le médicament plus étroitement collé au virus et avait une durée de vie plus longue dans le corps. Leurs expériences ont montré que les leurres ACE2 ont une activité puissante contre le virus COVID-19 car ils déclenchent un changement irréversible dans la structure du virus – ils « font sauter » le sommet de la protéine de pointe virale afin qu’elle ne puisse pas se lier au récepteur ACE2 de surface cellulaire et infecter les cellules.

Le virus SARS-CoV-2 est recouvert de projections appelées protéines de pointe qui permettent au virus d’infecter les cellules. La protéine de pointe se lie au récepteur ACE2 à la surface de la cellule, puis se replie, entraînant la pointe dans la cellule, permettant au virus d’entrer. Les leurres ACE2 attirent le virus pour qu’il se lie au leurre au lieu de la cellule, « faisant éclater » le pic et inactivant le virus avant qu’il ne puisse pénétrer dans les cellules. Cela explique la puissance surprenante du médicament : non seulement il fonctionne comme un inhibiteur compétitif, mais il inactive le virus de façon permanente. Étant donné que la liaison à ACE2 est nécessaire pour l’infection, les variantes peuvent changer mais elles doivent continuer à se lier à ACE2, ce qui rend le médicament actif de manière persistante contre toutes les variantes.

Les chercheurs disent qu’en plus de traiter les variantes résistantes aux anticorps du SRAS-CoV-2, le médicament pourrait être utile pour traiter de nouveaux coronavirus qui pourraient émerger à l’avenir pour infecter les humains. En effet, de nombreux coronavirus dans la nature sur le point d’entrer dans la population humaine utilisent également l’ACE2 pour infecter les cellules.

Bien que le médicament n’ait pas encore été testé chez l’homme, le développement de la fabrication est presque terminé et les études précliniques nécessaires à l’approbation réglementaire sont en cours, dans le but de faire passer le médicament aux essais cliniques.

Développer des vaccins résistants aux variants COVID-19

Les derniers résultats de recherche d’une équipe de recherche internationale dirigée par le professeur agrégé David Veesler de l’Université de Washington à Seattle et du Howard Hughes Medical Institute, tous deux américains, montrent que les anticorps neutralisants induits par le vaccin contre le SRAS-CoV-2 sont principalement dirigés contre l’un des deux principaux domaines de la machinerie d’entrée virale^2,3.

Les résultats mettent également en évidence un rôle clé du même domaine de la pointe dans l’obtention d’une large réponse anticorps contre de nombreuses variantes, ainsi que des virus apparentés.

Les protéines de pointe, qui donnent au virus son apparence de couronne, permettent au virus de pénétrer dans les cellules hôtes. Une sous-unité de la protéine de pointe s’engage avec un récepteur sur la cellule hôte et reconnaît quand un atterrissage correct s’est produit.

La pointe adopte également une configuration à ressort. Sa forme change car elle force la fusion du virus à la cellule hôte, déclenchant ainsi l’infection.

L’équipe a décidé d’étudier la spécificité des réponses d’anticorps dirigées par les protéines de pointe à l’aide de cryo-EM et d’autres méthodes. Ils voulaient évaluer la contribution relative du site de liaison de l’anticorps à l’activité neutralisante contre les variants du SRAS-COV-2.

Grâce à cela et à des travaux connexes, ils ont voulu comprendre l’influence des différentes conformations des protéines de pointe sur l’activité de neutralisation des anticorps du plasma sanguin. De telles informations pourraient aider à découvrir des moyens de moduler l’ampleur et l’étendue des anticorps contre le SRAS-CoV-2.

Les chercheurs ont étudié des échantillons de plasma d’individus qui n’avaient pas été exposés au COVID-19, mais qui avaient reçu la première série de doses de l’un des sept vaccins les plus administrés dans le monde. De plus, ils examinent des échantillons de sujets ayant des antécédents d’infection et de vaccination. Ils ont également examiné un plasma convalescent de personnes qui avaient contracté le COVID-19 avant janvier 2021, lorsque les programmes de vaccination ont commencé.

Tel que publié dans Sciences Immunologieles scientifiques ont observé une forte corrélation entre in vitro l’activité inhibitrice du virus du plasma participant et l’ampleur des réponses d’anticorps contre la forme de préfusion de la protéine de pointe. Cela était vrai pour tous les vaccins évalués et pour les anticorps induits par une infection antérieure.

«Nous avons observé une corrélation positive comparable entre l’activité de neutralisation des anticorps et les réponses des anticorps de liaison S1, suggérant un rôle clé des anticorps dirigés contre S1 pour la neutralisation du SRAS-CoV-2», ont écrit les chercheurs. S1 est l’unité de protéine de pointe impliquée dans l’engagement des récepteurs de la cellule hôte, la première partie de l’attaque virale contre une cellule.

Les chercheurs ont également découvert que la neutralisation des échantillons de plasma d’anticorps correspondait également à la présence d’anticorps ciblant spécifiquement deux domaines sur l’unité de protéine de pointe S1. Des études antérieures avaient suggéré que ces deux domaines, nommés NTD et RBD, étaient les principales cibles des réponses d’anticorps neutralisants lors d’une infection ou après la vaccination.

Ces anticorps hôtes dirigés contre les NTD et les RBD peuvent également, en partie, expliquer la pression sélective évolutive sur ces parties du virus. Cette pression sélective peut avoir conduit à une accumulation rapide de mutations dans des variantes pour tenter de déjouer cette stratégie immunitaire, ont suggéré les scientifiques.

Les chercheurs ont également découvert que les anticorps dirigés contre le site RBD expliquent la plus grande étendue de la réponse des anticorps neutralisants croisés, contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2, par rapport à la concentration plus étroite des anticorps qui se sont concentrés sur le site NTD.

“Plusieurs anticorps de sarbecovirus largement neutralisants reconnaissent des sites antigéniques RBD distincts”, ont noté les chercheurs. Le Sarbecovirus est le plus grand groupe de virus qui comprend le coronavirus pandémique.

D’autre part, le ciblage de la sous-unité S2, qui est la partie du pic impliquée dans la fusion membranaire, n’a pas beaucoup contribué à l’activité neutralisante induite par le vaccin. Ces anticorps étaient peu nombreux et de faible puissance.

Les résultats, ont conclu les chercheurs, suggèrent l’utilité potentielle du développement de vaccins à base de RBD contre le SRAS-CoV-2 et le groupe plus large de sarbecovirus apparentés dans le cadre de la future préparation à une pandémie.

Les références

1. Ledford H. Les thérapies par anticorps pourraient être un pont vers un vaccin contre le coronavirus – mais le monde en bénéficiera-t-il ? La nature. 2020;584(7821):333–4.
2. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Structure Cryo-EM du pic 2019-ncov dans la conformation de préfusion. Science. 2020;367(6483):1260–3.
3. Murs AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, fonction et antigénicité de la glycoprotéine de pointe SARS-COV-2. Cellule. 2020;181(2).